באַשרייַבונג

לענאַלידאָמידע (CC-5013) איז אַ דעריוואַט פון טהאַלידאָמידע און אַ מויל אַקטיוו ימיונאָמאָדולאַטאָר.לענאַלידאָמידע (CC-5013) איז אַ ליגאַנד פון וביקוויטין E3 ליגאַסע סערעבלאָן (CRBN), און עס ז סעלעקטיוו וביקוויטינאַטיאָן און דערנידעריקונג פון צוויי לימפאָיד טראַנסקריפּציע סיבות, IKZF1 און IKZF3, דורך די CRBN-CRL4 וביקוויטין ליגאַסע.לענאַלידאָמידע (CC-5013) ספּאַסיפיקלי ינכיבאַץ די וווּקס פון דערוואַקסן ב-צעל לימפאָמאַס, אַרייַנגערעכנט קייפל מיעלאָמאַ, און ינדוסיז IL-2 מעלדונג פון ט סעלז.

הינטערגרונט

לענאַלידאָמידע (אויך באקאנט ווי CC-5013), אַ מויל דעריוואַט פון טהאַלידאָמידע, איז אַן אַנטינעאָפּלאַסטיק אַגענט מיט אַ פאַרשיידנקייַט פון מעקאַניזאַמז, אַרייַנגערעכנט ימיון סיסטעם אַקטאַוויישאַן, אַנגיאָגענעסיס ינאַבישאַן און דירעקט אַנטינעאָפּלאַסטיק יפעקץ.עס איז וויידלי געלערנט פֿאַר די באַהאַנדלונג פון קייפל מיעלאָמאַ און מיעלאָדיספּלאַסטיק סינדראָום, ווי געזונט ווי לימפאָפּראָליפעראַטיווע דיסאָרדערס אַרייַנגערעכנט כראָניש לימפאָסיטיק לוקימיאַ (קלל) און ניט-האָדגקין לימפאָמאַ.לויט פריש שטודיום, לנאַלידאָמידע פּראַמאָוץ און ריסטאָרז די פונקציע פון ​​די ימיון סיסטעם אין CLL פּאַטיענץ דורך ינדוסינג אַ אָוווערעקספּרעססיאָן פון קאָסטימיאַלאַטאָרי מאַלאַקיולז אין לוקימיקאַל לימפאָסיטעס צו ומקערן די הומאָראַל ימיונאַטי און ימיונאָגלאָבולינס פּראָדוקציע און פֿאַרבעסערן די פיייקייט פון ט סעלז און לעוקעמיק סעלז צו פאָרעם סינאַפּסעס מיט T. לימפאָסיטעס.

רעפערענץ

Ana Pilar Gonzalez-Rodriguez, Angel R. Payer, Andrea Acebes-Huerta, Leticia Hergo-Zapico, Monica Villa-Alvarez, Esther Gonzalez-Garcia, and Segundo Gonzalez.לענאַלידאָמידע און כראָניש לימפאָסיטיק לוקימיאַ.ביאָמעד פאָרשונג אינטערנאַציאָנאַלער 2013.

אין וויטראָ

לענאַלידאָמידע איז שטאַרק אין סטימיאַלייטינג ט צעל פּראָוליפעריישאַן און IFN-γ און IL-2 פּראָדוקציע.לענאַלידאָמידע איז געוויזן צו ינכיבאַט פּראָדוקציע פון ​​פּראָ-ינפלאַמאַטאָרי סיטאָקינעס TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12 און העכערן די פּראָדוקציע פון ​​אַנטי-ינפלאַמאַטאָרי סיטאָקינע IL-10 פֿון מענטשלעך פּבמקס.לענאַלידאָמידע דאַונרעגיאַלייץ די פּראָדוקציע פון ​​IL-6 גלייַך און אויך דורך ינכיבאַטינג קייפל מיעלאָמאַ (מם) סעלז און ביין מאַרך סטראָמאַל סעלז (BMSC) ינטעראַקשאַן, וואָס ינקריסיז די אַפּאָפּטאָסיס פון מיעלאָמאַ סעלז [2].דאָזע-אָפענגיק ינטעראַקשאַן מיט די CRBN-DDB1 קאָמפּלעקס איז באמערקט מיט טהאַלידאָמידע, לענאַלידאָמידע און פּאָמאַלידאָמידע, מיט IC50 וואַלועס פון ~30μמ, ~3μמ און ~3μM, ריספּעקטיוולי, די רידוסט CRBN אויסדרוק סעלז (U266-CRBN60 און U266-CRBN75) זענען ווייניקער אָפּרופיק ווי די פּאַרענטאַל סעלז צו אַנטיפּראָליפעראַטיווע יפעקץ לענאַלידאָמידע אין אַ דאָזע-ענטפער קייט פון 0.01 צו 10.μמ[3].לענאַלידאָמידע, אַ טהאַלידאָמידע אַנאַלאָג, פאַנגקשאַנז ווי אַ מאָלעקולאַר קליי צווישן די מענטשלעך E3 וביקוויטין ליגאַסע סערעבלאָן און CKIα איז געוויזן צו ינדוסירן די וביקוויטינאַטיאָן און דערנידעריקונג פון דעם קינאַסע, אַזוי מאַשמאָעס מאָרד לוקימיקאַל סעלז דורך פּ53 אַקטאַוויישאַן.

די טאַקסיסאַטי פון לענאַלידאָמידע דאָסעס אַרויף צו 15, 22.5 און 45 מג / קג דורך IV, IP און PO רוץ פון אַדמיניסטראַציע.לימיטעד דורך סאָלוביליטי אין אונדזער PBS דאָוסינג פאָרמיטל, די מאַקסימום אַטשיוואַבאַל לענאַלידאָמידע דאָסעס זענען געזונט טאָלעראַטעד מיט אַ ויסנעם פון איין מויז טויט (פון פיר גאַנץ דאָוסעד) אין די 15 מג / קג יוו דאָזע.נאָוטאַבלי, קיין אנדערע טאַקסיסאַטיז זענען באמערקט אין די לערנען אין יוו דאָסעס פון 15 מג / קג (n = 3) אָדער 10 מג / קג (n = 45) אָדער אין קיין אנדערע דאָזע מדרגה דורך IV, IP און PO רוץ.

סטאָרידזש

כעמישער סטרוקטור

פֿאַרבונדענע ביאָלאָגיקאַל דאַטאַ

פֿאַרבונדענע ביאָלאָגיקאַל דאַטאַ